开门红︱浙江大学迎来了农历新年的首篇《自然》 http://www.huaue.com　 2026年2月21日　 来源：浙江大学 　　浙江大学迎来了农历新年的首篇《自然》 　　这篇论文的投稿，恰好就发生在一年前的大年初一。跨学科团队历时一年的坚守和突破，见证了一项全新技术路线的诞生——G蛋白偶联受体跨膜调节蛋白（GPCR Exoframe Modulator，GEM）。 　　什么是GPCR？它有怎样的重要性？作为人体最大的“信号接收器”，GPCR分布在全身各大组织内，通过七条跨膜螺旋，调控着感觉、情绪、心血管、代谢等几乎所有关键的生命过程。 　　针对这一重要的信号枢纽，浙江大学医学院、良渚实验室张岩团队与计算机学院章敏团队开展交叉合作，提出了一种“外骨骼式”的受体调控思路，精准调控受体功能。他们又将GEM模块作为“外骨骼装甲”，与GPCR本体进行融合，使经典意义上“七次跨膜螺旋”，扩展为九次甚至十三次，从而调控GPCR受体的信号输出方式及其相应功能。 　　这个以《De novo Design of GPCR Exoframe Modulators》为题的成果，展示了人工智能在膜蛋白设计与功能重构方面的实际能力，为理解和利用GPCR的调控潜力提供了一种新的技术路径。 　　本研究的第一作者为浙江大学医学院“医药+X”多学科交叉博士研究生程诗卓，浙江大学医学院郭嘉、周云利、罗序梅，苏州大学药学院张谷芳。通讯作者为张岩和章敏。 　　GPCR作为细胞信号转导系统的核心组成部分，可视作细胞的“信号中转站”，也是全球超三成上市药物的药物靶点。在信号转导过程中，GPCR独特的七次跨膜螺旋结构会发生类似“跷跷板”的构象变化，将外界刺激转化为细胞内生物学信号。 　　“目前，绝大多数靶向GPCR的药物设计，都是围绕该类蛋白上被称为‘正构口袋’的天然配体结合位点展开的。”张岩介绍，“这个位点可以看作受体的‘启动按钮’，药物通过按下或松开这个按钮来发挥作用。” 　　然而，在临床上，已知上百种由基因突变导致的疾病，会导致GPCR这一“信号接收器”的零件发生卡滞或错位。对患者而言，这类结构性功能障碍往往意味着长期而顽固的症状负担。遗憾的是，传统围绕正构口袋设计的药物往往难以修复此类结构性的功能损伤，因此常常面临疗效有限的困境。 　　“人体内存在着800多种不同的GPCR，但目前被证实能够直接参与GPCR功能调控的跨膜蛋白，只有三到四种。”张岩指出。这一对比让团队意识到，GPCR广阔的跨膜区域中，仍存在着大片尚未被系统探索的空间。 　　由此，团队提出一个大胆的设想：不再只盯着正构口袋这一传统“按钮”，而是从GPCR跨膜域着手，尝试设计人工跨膜蛋白，为受体的关键结构加装一副可定制、可编程的“装甲”，来精准调控GPCR的功能。 　　“既然人工智能生成文字、图片和可溶蛋白已经十分常见，那为什么不能也用来生成跨膜蛋白呢！”张岩这样形容当时的想法。正是在这样的背景下，他找到计算机科学与技术学院的人工智能专家章敏，开始了一场面向膜蛋白“无人区”的跨学科探索。 　　蛋白质设计领域中，“从头设计”（De novo Design）通常较为困难。其目的是在没有天然结构、序列模板的参考下，设计出自然界中不存在、又具有特定功能的蛋白质。相比于对已有蛋白的改造与更新，该任务更加考验研究人员和算法模型对蛋白质的理解。 　　“在计算机学科的研究思路下，我们需要把一个看似简单的需求进行系统性拆解，将其转化为人工智能可以分步实现的功能模块。”章敏介绍，设计蛋白就像搭积木，一层一层、循序渐进地构建各个层级，最终实现整体功能。 　　此前，几乎没有针对膜蛋白跨膜区开展蛋白设计的成熟范例可循，团队也缺乏可直接借鉴的经验。真正的困难，并不只是“做出一个新的蛋白”，而在于：必须先回答一个更根本的问题——GPCR在完成“感知—构象变化—信号输出”的过程中，哪些跨膜界面真正参与了这一机械式的运动，又有哪些位置最有可能影响信号的走向。只有在理解这些结构机制的基础上，才知道“外骨骼”应该加在什么地方、以什么方式介入。 　　因此，GEM并不是凭空“生成”的产物。设计的起点，是团队多年积累的GPCR结构与功能研究经验。团队首先构建了一种计算“探针”，对受体跨膜表面那些传统小分子药物难以触及的区域进行系统扫描，将原本模糊的“无人区”转化为可被解析的结构空间，逐步锁定潜在的结合界面与调控节点。 　　在此基础上，结合蛋白质的序列、折叠、结合位点、构象等多种复杂因素，团队运用生成式扩散模型等技术，并教给人工智能一种叫做“结构提示”的策略，让它在没有任何天然模板参考的情况下，生成不同功能的高置信度蛋白结构，再进一步通过细胞功能实验、冷冻电镜结构解析等技术，验证其功能与结构合理性。 　　两个团队紧密配合，接力推进。基于在GPCR领域的扎实积累，研究人员围绕受体信号转导中的关键构象变化，开发了位点导向插入、预占位点阻断和功能构象诱导三种结构提示策略，最终构建出能够精确结合GPCR特定表位、稳定特定构象的跨膜蛋白部件，并在实验中实现了正向激活、负向抑制以及偏向性调控等不同功能。 　　“研究初始阶段，我跟着实验室师兄开展结构组学的研究，熟悉了GPCR受体的性质特点，为后续的设计打下理论基础。”作为计算机背景、与医学学科交叉培养的博士生，程诗卓一周要分别在医学组、计算机组和交叉组开三次组会，学习医学知识、夯实计算机技能并不断和导师们头脑风暴。 　　与双方团队的密切交流，帮助他把神秘的生物遗传密码转化为有逻辑规律的计算机语言。令人惊喜的是，团队发现这套体系赋予蛋白设计的“可控能力”远超预期。 　　“我们不仅设计出了让受体‘关机’、‘开机’或产生偏向性信号的模块，甚至能让它具备一定的可编程性。”章敏介绍，基于这套平台，以后能像设计电路一样，把这些模块拼装成生物“逻辑门”，精准地对细胞信号进行重新编程。 　　实验数据显示，人工智能设计的精度达到了惊人的1.0埃，这意味着人工设计的蛋白与实际解析的结构实现了“严丝合缝”的原子级契合。所设计的蛋白能够将受体稳定在特定功能构象，从而实现对信号通路的精准调节。 　　“我们把这个部件命名为外骨骼蛋白——GEM。”张岩说，“如果把GPCR比作有八百种变化的‘孙悟空’，那GEM就像‘紧箍咒’。它不是受体本身的一部分，却刚好套在最关键的位置上，可以限制或引导它的动作方式。” 　　“当受体因为突变‘走偏了’，变得失灵甚至‘失控’时，这个‘紧箍’能帮助它回到正常的工作状态；而对于那些本来就活性过强的受体，GEM也能起到适度抑制的作用。”张岩解释说，“我们希望通过这种方式，为一类长期缺乏有效干预手段的GPCR功能障碍疾病，比如部分帕金森样综合征，提供新的治疗思路。” 　　在这项研究中，GEM所展示的是一种不同于传统药物的新路径——为受体提供一种可被设计的“行为约束”，使其在保持原有感知能力的同时，以新的方式作出回应。同时，研究建立起AI驱动的膜蛋白功能设计平台，为理解和利用生命信号系统提供了全新的视角。 　关于浙江大学更多的相关文章请点击查看　 特别说明：由于各方面情况的不断调整与变化，华禹教育网（Www.Huaue.Com）所提供的信息为非商业性的教育和科研之目的，并不意味着赞同其观点或证实其内容的真实性，仅供参考，相关信息敬请以权威部门公布的正式信息为准。